Hikaye, üç farklı karakterin perspektifinden anlatılır: Michael De Santa, Franklin Clinton ve Trevor Phillips.
Michael De Santa, bir zamanlar başarılı bir banka soyguncusu olan ancak emekliye ayrılan bir suçludur. Lüks bir hayat sürmektedir, ancak sıradan bir aile babası gibi davranmaktadır. Ancak içindeki macera tutkusu hala yanmaktadır.
Franklin Clinton, Los Santos'un fakir bir bölgesinde yaşayan bir gençtir. Sokaklarda yaşamını kazanmak için ufak tefek soygunlar yapar. Bir gün Michael ile tanışır ve onunla işbirliği yapmaya başlar. Bu ilişki, Franklin'in suç dünyasındaki yükselişini tetikler.
Trevor Phillips ise çılgın ve şiddet dolu bir karakterdir. Michael ile geçmişte ortaklık yapmıştır ve daha sonra ortadan kaybolmuştur. Trevor, eski ortağının hala hayatta olduğunu öğrenir ve intikam için Los Santos'a geri döner.
Hikaye ilerledikçe, üç karakterin yolları kesişir ve bir dizi büyük soygun, çatışma ve tehlike ile karşılaşırlar. Bir yandan suç dünyasında yükselirken bir yandan da kendi iç çatışmalarıyla mücadele ederler.
Michael, geçmişiyle yüzleşirken ailesiyle olan ilişkisini düzeltmeye çalışır. Franklin, suç dünyasında yükselirken, kendi değerlerini ve sadakatini sorgulamaktadır. Trevor ise şiddet dolu geçmişiyle yüzleşirken kendi iç dünyasındaki çılgınlıkla mücadele eder.
Hikaye boyunca, karakterler tehlikeli suçlara, hainliklere ve entrikalara karşı koymak zorunda kalır. Yüksek riskli soygunlar yapar, suç baronlarıyla mücadele eder ve polislerle kovalamacalara girerler.
Son görevde, üç karakterin yolu bir kez daha kesişir ve büyük bir soygunu başarmak için güçlerini birleştirirler. Ancak bu soygun, ölümcül bir tehlikeyi beraberinde getirir ve karakterlerin sadakatleri, arkadaşlık bağları ve hayatta kalma mücadelesi sınanır.