Yavuz Selim, Osmanlı tahtına çıkar çıkmaz hedeflerini belirledi. Öncelikle içerdeki birliği sağlamak üzere, o sırada şehzade Ahmet’in teşviki ile Bursa’yı ele geçirmiş olan yeğeni Alâeddin’in üzerine yürüyerek onu Malatya’ya kaçmaya mecbur etti. Diğer şehzadeleri ve oğullarını dize getirerek dış sorunlarla uğraşmaya başladı. Yeni padişahı tanımakta geciken Eflak, Boğdan, Macar, Venedik, Rus ve Mısır elçileriyle barış anlaşmalarını yeniledi. Amacı, Osmanlıyı tehdit eden Safevilerle hesaplaşmaktı
Safevi tehlikesine kilitlenen Sultan Selim, Şah İsmail üzerine yürümeye karar verdi ve büyük bir orduyla İran’a hareket etti. Ordusunu Akkoyunlu beylerinin katılımıyla daha da güçlendiren Sultan Selim, İran’ın eski rakibi Özbeklerle, Akkoyunlular, Mısır Sultanı ve Ahıska Gürcü Beyinin desteklerini de sağladı. Yavuz Sultan Selim’in komutasındaki Osmanlı ordusu 23 Ağustos 1514’te yapılan Çaldıran meydan muharebesinde Şah İsmail’in ordusunu yenilgiye uğrattı. Şah İsmail, her şeyini savaş alanında bırakarak hayatını kurtarmak için kaçmak zorunda kaldı. Muzaffer Osmanlı ordusu Tebriz’e kadar ilerlemeyi başardı.
Osmanlı egemenliğinin Musul’a kadar ulaşması, buralardaki nüfuzunu ve ticari çıkarlarını korumak isteyen Mısır Sultanı Kansu Gani’yi tedirgin etti