Yavuz Sultan Selim, 2 Haziran 1516 tarihinde, İstanbul’dan hareket eden Osmanlı ordusu Malatya’yı alarak güneye doğru ilerledi. Mısır kuvvetleri de kuzeye doğru çıkınca iki ordu Halep’in kuzeyinde, Mercidabık’ta karşılaştı. 24 Ağustos 1516’da meydana gelen Mercidabık muharebesinde Kölemenler ağır bir yenilgiye uğratıldı. Kansu Gavri’nin de öldürüldüğü bu zafer ile Halep, Hama, Humus ve Şam gibi ünlü şehirler Osmanlı hakimiyeti altına girmiş oldu. Yavuz Sultan Selim, 27 Eylül 1516’da girdiği Şam’a iki ay kadar kaldı.
Birkaç ay sonra meydana gelen bir olay Selim Han’ı Mısır seferine çıkmaya adeta mecbur etti. Kölemenlerin yeni hükümdarı Tomanbay, Sultan Selim’in elçilerini öldürtmesi bardağı taşıran son damla oldu. Yavuz Sultan Selim, ordusuyla Mısır’a doğru yürüyüşünü sürdürerek önce Kudüs’e, oradan da Gazze’ye ulaştı. 22 Ocak 1517’de Kahire yakınlarındaki Ridaniye mevkiinde yapılan savaşta Osmanlı ordusu Kölemen ordusunu yine mağlup etti. Bu zafer ile Osmanlılar Mısır’ın tümünü hakimiyeti altına almış oldu. Sultan Selim yedi ay kadar kaldığı Mısır’da, Mekke şerifinin Sultan Selim adına hutbe okutmasını ve bölgedeki toplulukların bağlılıkları sağladı. Yavuz Sultan Selim burada “Hâdimü’l Haremeyn” (Mekke ve Medine’nin Hizmetçisi) gibi kendisine ve Osmanlılara hem İslam hem de Hıristiyan dünyasında itibar sağlayacak önemli bir unvanın sahibi oldu.