Albay İsmet’in Mustafa Kemal ile kıt’a arkadaşlığı İkinci Ordu’da başlayacaktır. Mustafa Kemal Çanakkale Muharebelerinden sonra İkinci Ordu’nun Komutanlığına atanmıştır. Albay İsmet onun emrinde önce İkinci Ordu Kurmay Başkanı, daha sonra da Kolordu Komutanı olarak çalışmıştır. Mustafa Kemal ile Albay İsmet’in bu cephedeki yakın çalışmaları birbirlerinin karakterini ve düşünce yapılarını tanıma açısından önem arz etmektedir. Bu arkadaşlığın daha sonraki yıllarda Millî Mücadele ve yeni devletin kuruluşu işlerinde önemli etkileri olmuştur. İsmet Bey’in Anadolu’ya geçişinde ve Ankara’ya ayak bastığı günlerde derhâl kabineye alınışında, Erkânı Harbiyeyi Umumiye Reisliğine atanışında Mustafa Kemal Paşa ile olan cephe arkadaşlığının etkileri vardır.
İsmet İnönü, I. Dünya Savaşı sırasında Kafkas Cephesi’nde Kolordu Komutanı olarak, yıllar sonra Anıtkabir’de karşısına gömüleceği Mustafa Kemal ile birlikte çalıştı. Bu sırada Mustafa Kemal (Atatürk), bu ordunun 16. Kolordu Komutanlığına atandı. İsmet İnönü, 1916’nın yaz aylarında bir süre çarpışmaları yönetti. 2. Ordu Komutan Vekili Mustafa Kemal Paşa’nın önerisiyle, 12 Ocak 1917’de 4. Kolordu komutanlığına atandı.
Bir süre sonra İstanbul’a geri çağrıldı ve Halep’te 7. Ordu’nun oluşturulmasında görev aldı. 1 Mayıs 1917’de Filistin Cephesi’nde 20. Kolordu Komutanlığına, 20 Haziran’da 3. Kolordu Komutanlığına atandı. Bu sırada 7. Ordu’nun Komutanlığını üstlenen Mustafa Kemal ile gene yakın ilişki içinde oldu. Ancak Megiddo Savaşı sırasında yaralanınca İstanbul’a gönderildi.
Mondros Mütarekesi’nin imzalanmasından az önce Sina ve Filistin Cephesindeki Yıldırım Orduları Grubu’nun General Edmund Allenby karşısında uğradığı Nablus Bozgunu sırasında yaralanarak İstanbul’a dönen İsmet Bey, 24 Ekim 1918’de Harbiye Nezareti’nde müsteşarlığa atandı. 29 Aralık 1919’da Paris Barış Konferansı’na hazırlık için kurulan komisyonda askeri müşavir oldu. 4 Ağustos 1919’da yalnızca sekiz gün için Askeri Şûra Muamelat-ı Umumiye müdürlüğüne, bir ara da jandarma ve polis örgütünün iyileştirilmesi için kurulan komisyona üye olarak atandı. Bütün bunlar genellikle birkaç günlük görevlerdi.
İlk kez 8 Ocak 1920’de Mustafa Kemal’in davetiyle Ankara’ya gitti ve kısa bir süre Mustafa Kemal’le çalıştı. Fakat, yeni kurulan Ali Rıza Paşa hükümetinde harbiye nazırı olan Fevzi Paşa’nın (Çakmak) çağrısı üzerine şubat sonlarında İstanbul’a gitti. 16 Mart 1920 günü İstanbul’un İtilâf devletleri tarafından işgalinden sonra artık Albay İsmet’in İstanbul’da yapacağı bir işi kalmadığına karar veren Mustafa Kemal Paşa onu Ankara’ya çağırdı. Albay İsmet, İstanbul’la bütün resmî bağlarını kopartarak 9 Nisan 1920’de ikinci defa Ankara’ya gitti. Artık Kurtuluş Savaşı’nın sonuna kadar Mustafa Kemal Paşa ile birlikte onun sağ kolu olarak görev yapacaktı. Büyük Millet Meclisi’ne Edirne milletvekili olarak katıldı; aynı zamanda ilk hükümetin Genelkurmay Başkanı idi.